allstar media
 

Leczenie anafilaksji w świetle medycyny opartej na dowodach naukowych
Dr Aleksandra Kucharczyk
Zakład Immunologii i Alergologii Klinicznej CSK MON WIM

PRZEGLĄD WYBRANYCH ARTYKUŁÓW PUBLIKOWANYCH W "ALLERGY" I BAZY COCHRANE

Streszczenie

Anafilaksja jest nagłą reakcją systemową, która może być stanem zagrożenia życia.

Przegląd standardów dotyczących leczenia anafilaksji w kilku krajach (Australia, Kanada, Rosja, Ukraina, Wlk Brytania, USA) wykazuje znaczne różnice, a jedynie stosowanie adrenaliny jest wspólne dla wszystkich standardów postępowania. Wynika to najpewniej z niskiej jakości dowodów na poparcie każdej z metod leczenia. Wpracy przedstawiono przegląd badań dotyczących najpow- szechniej stosowanej adrenaliny oraz leków blokujących receptor H1.

Na uwagę zasługują dwa wnioski - jeden dotyczący dawki adrenaliny stosowanej we wstrząsie anafilaktycznym, a drugi odnoszący się do braku dowodów naukowych na skuteczność leków H1-blokerów leczeniu anafilaksji. Możliwe więc, że zwykle zalecane dawki adrenaliny, jak również droga podawania są skuteczne tylko w reakcjach łagodnych do umiarkowanych. Stąd też wyciągnięto, wydaje się że dość kontrowersyjny, przy braku innej opcji leczenia, wniosek, że niewłaściwe dawkowanie adrenaliny może częściej szkodzić chorym, niż ratować im życie.

W oparciu o przegląd dostępnych badań dotyczących leków przeciwhistaminowych, autorzy nie stworzyli żadnych rekomendacji, tłumacząc to niewystarczającą liczbą badań, które nie pozwalają ani na zalecenie stosowania leków, ani na wykreślenie ich z tego wskazania ze względu na działania niepożądane. Podkreślają konieczność przeprowadzenia randomizowanych badań kontrolowanych.

Wstęp

Wiarygodne dowody naukowe (EBM - evidence based medicine) uzyskuje się łatwiej, kiedy mamy do czynienia z tak powszechnie występującymi schorzeniami, jak astma czy alergiczny nieżyt nosa. W ostatnich latach do leczenia tych chorób wprowadzono wiele nowych środków farmaceutycznych, co wymagało przeprowadzenia ogromnej liczby prospektywnych, randomizowanych, zaślepionych, kontrolowanych badań klinicznych, prowadzonych często na wielotysięcznych grupach pacjentów o dobrze zdefiniowanych objawach, znajdujących się na różnych stopniach zaawansowania choroby. Nowe sposoby leczenia porównuje się z placebo, a także z dotychczas stosowanymi metodami leczenia. Informacje uzyskane z przeprowadzonych w prawidłowy sposób badań są systematycznie zbierane, zestawiane, ostatecznie oceniane pod względem wiarygodności i użyteczności oraz podsumowywane w jednym z tzw. przeglądów systematycznych (takich jak na przykład Cochrane Collaboration review). W oparciu o stosunkowo liczne, zgodne i o wysokiej jakości dowody, w standardach postępowania publikowane są następnie rekomendacje dotyczące leczenia astmy czy alergicznego nieżytu nosa. Większość lekarzy akceptuje obecnie fakt, że koncepcja medycyny opartej na wiarygodnych dowodach, przynajmniej w tych schorzeniach przewyższa wcześniejszą, tradycyjną, opierająca się na opiniach ekspertów.

W rzadziej występujących chorobach, o zmiennym obrazie klinicznym, takich jak anafilaksja trudniej uzyskuje się wiarygodne dowody naukowe. Jak dotąd brak jest powszechnie zaakceptowanych standardów farmakologicznego i niefarmakologicznego leczenia anafilaksji; zwłaszcza, że zmieniła się także jej definicja. Większość leków stosowanych w przypadku tej ciężkiej rekcji alergicznej, takich jak adrenalina, leki przeciwhistaminowe, glikokortykosteroidy, są znane od ponad 50 lat, zostały więc wprowadzone na długo przed pojawieniem się w medycynie pojęcia EBM.

Nie dziwi więc, że w piśmiennictwie dotyczącym dwóch opisanych poniżej grup leków: przeciwhistaminowych i adrenaliny, nie znaleziono ani jednego badania spełniającego kryteria EBM. Hipotetycznie należy przyjąć, że wynika to z wielu problemów związanych z reakcją anafilaktyczną. Większość przypadków pojawia się w sposób nieprzewidywalny w środowisku pozamedycznym, a część z nich również w jednostkach służby zdrowia. Poza tym należy pamiętać, że anafilaksja to stan zagrożenia życia. Przeprowadzenie badania kontrolowanego w tej grupie chorych wiąże się z wieloma problemami, takimi, jak uzyskanie świadomej zgody, kwestia odmowy zastosowania możliwej opcji terapeutycznej w stanie zagrożenia życia, możliwość uzyskania zgody na zastosowanie placebo.

Uzyskiwanie świadomej zgody jest regulowane paragrafem 26. Deklaracji Helsińskiej. Czytamy w nim, że "w stanie zagrożenia życia świadoma zgoda w badaniu powinna być uzyskana tak szybko jak to jest możliwe od pacjenta lub jego opiekuna prawnego". Nie jest wymagana zgoda bezpośrednia. Zapis ten generalnie umożliwia przeprowadzanie randomizowanych, kontrolowanych badań, jednak Deklaracja Helsińska nie jest dokumentem prawnym, a etycznym. Moc prawną mają zgody Unii Europejskij, a one stanowią, że chory musi być poinformowany o badaniu zanim zostanie do niego włączony, co na chwilę obecną w praktyce wyklucza przeprowadzanie takich badań.

Obraz kliniczny anafilaksji jest bardzo różny - także u tego samego chorego każdy epizod może wyglądać inaczej - na przykład czas od ekspozycji na czynnik wywołujący do rozwoju objawów może wahać się od minut do godzin. Objawy anafilaksji mogą być łagodne, samoograniczające się, ale mogą też w ciągu kilku minut prowadzić do zgonu

Definicja anafilaksji: anafilaksję opisuje się jako potencjalnie zagrażającą życiu nagłą systemową reakcję alergiczną, która może wystąpić po ekspozycji na wiele czynników sprawczych, takich jak żywność, jady owadów, leki, środki znieczulające, lateks czy wysiłek fizyczny. Obecna, zmieniona definicja mówi o reakcji anafilaktycznej, że jest to ciężka reakcja alergiczna, która rozwija się szybko i może prowadzić do zgonu. Stanowi to postęp w stosunku do definicji do tej pory obowiązującej, która anafilaksję przedstawiała w sposób mechanistyczny i definiowała ją jako reakcję nadwrażliwości, w której w następstwie interakcji pomiędzy alergenem a związanymi z komórką tuczną lub bazofilem swoistymi przeciwciałami IgE, dochodzi do uwalniania mediatorów z komórek tucznych i bazofilów. W definicji tej wyróżniano reakcję anafilaktoidalną, w której dochodziło do uwalniania mediatorów bez udziału IgE. Takie podejście nie ma uzasadnienia praktycznego, ponieważ obraz kliniczny i leczenie anafilaksji jest podobne niezależnie ani od czynnika wywołującego, ani od mechanizmu patofizjologicznego.

Objawy skórne anafilaksji, takie jak uogólniona pokrzywka, obrzęk naczynio-ruchowy, rumień, występują najczęściej, bo w około 90% przypadków anafilaksji. Następnie dołączają się do nich objawy z układu oddechowego (w ponad 70% przypadków) oraz z przewodu pokarmowego (do 40% chorych). Hipotensja wyrażająca się zawrotami głowy, wstrząsem czy utratą przytomności pojawia się zaledwie u 10-30% chorych z anafilaksją. Reakcja anafilaktyczna rozwija się szybko - objawy pojawiają się w ciągu 5-30 minut od zadziałania czynnika sprawczego, chociaż w wyjątkowych przypadkach mogą się również rozwijać przez kilka godzin. Możliwa jest również reakcja przedłużona lub dwufazowa.

Diagnostyka anafilaksji opiera się głównie na wywiadzie i badaniu przedmiotowym w trakcie zdarzenia. Z praktyki klinicznej wynika, że dostępne badania laboratoryjne mające potwierdzać rozpoznanie nie są zadowalające. Chwilowy wzrost stężenia histaminy w surowicy > 10nM/ml koreluje z ciężkością i utrzymywaniem się objawów sercowo-płucnych oraz ze strony przewodu pokarmowego. Problem polega na tym, że wzrost ten utrzymuje się krótko i krew musi być pobrana w ciągu godziny od wystąpienia epizodu anafilaksji, a poza tym histamina jest niestabilna i ulega łatwo rozkładowi. Częściej używanym testem wykonywanym dla potwierdzenia epizodu anafilaksji jest badanie stężenia tryptazy w surowicy (> 11,4 ng/ml) w ciągu 12 godzin (3 godziny opcjonalnie) od epizodu. Wadą rutynowo stosowanego testu jest oznaczanie tryptazy całkowitej, w skład której wchodzi zarówno alfa-tryptaza, konstytutywnie wydzielana do krążenia, jak i tryptaza dojrzała, uwalniana z aktywowanych komórek tucznych w trakcie anafilaksji. Ponieważ nie zawsze dochodzi do dodatkowego uwolnienia tryptazy do krążenia czasem u chorego z klinicznie potwierdzoną anafilaksją można nie zaobserwować podwyższonego stężenia tryptazy w surowicy krwi.

Podstawowym lekiem stosowanym w przypadku wystąpienia wstrząsu jest adrenalina. Konieczne jest stałe monitorowanie układu oddechowego i układu krążenia; podawane są płyny, tlen, a w razie potrzeby (skurcz oskrzeli) stosuje się nebulizacje z ß2-mimetyków. Jako terapię adjuwantową chory często otrzymuje H1- i H2 - blokery, a także glikokortykosteroidy, chociaż danych potwierdzających sens ich stosowania jest niewiele, a w przypadku wywierających silny efekt sedacyjny leków przeciwhistaminowych pierwszej generacji, istnieje także możliwość zaszkodzenia choremu.

H1-antyhistaminiki w leczeniu anafilaksji: przegląd systematyczny Cochrane

W trakcie reakcji anafilaktycznej z komórki tucznej i bazofilów uwalnianych jest wiele różnych mediatorów, w tym histamina, która wprawdzie odgrywa ważną rolę w zapaleniu alergicznym, ale nie wolno zapominać o takich związkach, jak tryptaza, karbopeptydaza komórki tucznej, czynnik aktywacji płytek, prostaglandyny, leukotrieny i cytokiny. Przy tak dużym nadmiarze i złożoności czynników biorących udział w tej reakcji można oczekiwać braku reakcji na antagonistę pojedynczego receptora. Blokery pierwszego receptora histaminowego podawane są po to, żeby zmniejszyć kliniczny wpływ histaminy. Leki te działają jak odwrotni antagoniści - to znaczy łączą się i stabilizują w formie nieaktywnej receptor H1 przesuwając równowagę w stronę nieaktywną.

W badaniu dokonano oceny zysku i ewentualnej szkody dla pacjenta wynikających ze stosowania H1-blokerów w epizodzie anafilaksji. Okazało się, że brak jest dowodów o tzw. "wysokiej jakości" zarówno za, jak i przeciw stosowaniu antyhistaminików w anafilaksji.

Reakcja anafilaktyczna to stan nagły. Wwielu krajach, żeby ułatwić, czy wręcz umożliwić zastosowanie właściwej opieki w takich sytuacjach, wprowadzono standardy postępowania. I tak na przykład w Wielkiej Brytanii w standardach dotyczących anafilaksji można znaleźć zalecenie dotyczące potrzeby stosowania, poza tlenem i adrenaliną, także H1-blokerów oraz- w razie potrzeby - płynów lub hydrokortyzonu. Blokery pierwszego receptora histaminowego znajdują się w wielu standardach leczenia reakcji anafilaktycznych, chociaż dowody potwierdzające ich pozycję pozostają bardzo słabe. H1-blokery są skuteczne w pewnych umiejscowionych i niezbyt ciężkich alergicznych reakcjach systemowych, na przykład w alergicznym nieżycie nosa, w którym zmniejszają świąd, kichanie, wyciek z nosa, w alergicznym zapaleniu spojówek, gdzie zmniejszają zaczerwienienie, świąd i łzawienie, czy w pokrzywce, gdzie przynoszą ulgę przez zmniejszenie świądu, bąbli czy rumienia. W innych chorobach alergicznych mają mniejsze znaczenie. Na przykład standardy leczenia astmy w Wielkiej Brytanii nie zalecają ich stosowania w tej jednostce chorobowej. Co więcej: przegląd piśmiennictwa dotyczącego atopowego zapalenia skóry dowiódł ich nieskuteczności również w tym schorzeniu. Dlatego też próba generalizowania i założenie, że powinno się stosować leki przeciwhistaminowe w anafilaksji, ponieważ są skuteczne w innej chorobie alergicznej wydaje się niewłaściwe. Należy oczekiwać, że H1-blokery wpłyną na takie objawy , jak świąd, bąble, czy inne zmiany skórne. Nie wydaje się jednak, by mogły one zmniejszać skurcz oskrzeli, objawy ze strony przewodu pokarmowego, czy objawy wstrząsowe - przynajmniej w dawkach stosowanych w klinice. Należy także pamiętać, że stosowanie leków przeciwhistaminowych - zwłaszcza pierwszej generacji - związane jest z licznymi działaniami niepożądanymi, takimi jak senność, uczucie zmęczenia, zawroty głowy, splątanie, zaburzenia funkcji poznawczych i inne objawy z ośrodkowego układu nerwowego. U noworodków i małych dzieci może się pojawić paradoksalne pobudzenia ośrodkowego układu nerwowego do drgawek włącznie. Były także doniesienia o hipotensji oraz kardiotoksyczności. Przedawkowanie H1-antyhistaminików pierwszej generacji może prowadzić do zgonu.

Podsumowując: dowody wskazują jedynie, że leki przeciwhistaminowe są Niewłaściwe dawkowanie adrenaliny może częściej szkodzić chorym, niż ratować im życie skuteczne w niektórych niezbyt ciężkich schorzeniach alergicznych. Wiadomo jednak, że ich podawanie może stać się przyczyną wystąpienia ciężkich działań niepożądanych.

W oparciu o dostępne badania dotyczące anafilaksji autorzy nie są w stanie stworzyć rekomendacji dla praktyki klinicznej. Potrzebne są randomizowane badania kontrolowane, chociaż przeprowadzenie ich wydaje się być wyzwaniem zarówno jeśli chodzi o ich zaplanowanie, jak i przeprowadzenie.

Adrenalina w leczeniu anafilaksji z lub bez wstrząsu: przegląd systematyczny Cochrane

Adrenalina generalnie jest zalecana jako leczenie z wyboru anafilaksji, chociaż jakość dowodów popierających te rekomendacje jest niejasna.

Początkowe leczenie w przypadku wystąpienia anafilaksji może, ale nie musi być nadzorowane przez lekarza, czy inny wykwalifikowany personel medyczny, zwłaszcza, gdy do epizodu ciężkiej reakcji alergicznej dojdzie poza ośrodkiem medycznym. Standardem przy udzielaniu pierwszej pomocy jest podawanie adrenaliny przy pomocy autostrzykawki.

Adrenalina jest agonistą receptorów alfa i beta-adrenergicznych z dwukierunkowym działaniem wywieranym za pośrednictwem cyklicznego AMP i bardzo wąskim indeksem terapeutycznym. Po podaniu leku dochodzi do skurczu naczyń, wzrostu obwodowego oporu naczyniowego, zmniejszenia obrzęku śluzówek, dodatniego efektu ino- i dromotropowego, bronchodylatacji, a także zmniejszonego uwalniania mediatorów z komórek tucznych i bazofilów.

Nie ustalono, jakie stężenie adrenaliny w surowicy i w tkankach jest potrzebne dla ustąpienia objawów w przebiegu reakcji anafilaktycznej. Co więcej - brak jest badań prospektywnych na ludziach, które oceniałyby biodostępność i optymalną dawkę adrenaliny podawanej domięśniowo w trakcie reakcji anafilaktycznej, czy też szacowałaby częstość występowania działań niepożądanych w trakcie leczenia anafilaksji. Opisy przypadków i obszerne przeglądy dotyczące śmiertelności wskazują, że działania niepożądane mogą być poważne - zazwyczaj w przypadku nieprawidłowego dawkowania inicjowanego przez personel medyczny.

Podsumowując: stosowanie adrenaliny opiera się głównie na ekstrapolacji i założeniach. Możliwe, że dawki zwykle zalecane, a także droga podawania jest korzystna tylko w reakcjach łagodnych do umiarkowanych, które tak czy inaczej mogłyby charakteryzować się tendencją do samoograniczenia, czy samowygaszania bez stosowania żadnego leczenia. Dlatego też niewłaściwe dawkowanie adrenaliny może częściej szkodzić chorym, niż ratować im życie.

Jak dotąd brak jest przeglądu dotyczącego innych leków, w tym przede wszystkim, glikokortykosteroidów

Opracowano na podstawie:
  1. 1. Simons FER, Sheikh A. Evidence-based management of anaphylaxis. Allergy 2007:62:827-829
  2. 2. Sheikh A, ten Broek V, Brown SGA et al. H1-antihistamines for the treatment of anaphylaxis: Cochrane systematic review. Allergy 2007:62:830-837
  3. 3. Sheikh A, Shehata Y, Brown SGA et al. Adrenaline for the treatment of anaphylaxis with and without shock (Protocol). Cochrane Database of Syst Rev. 2007;1:CD006312
ALERGOLOGIA WSPÓŁCZESNA NR 20